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4月17日，在2017飼料原料暨糧改飼論壇上，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)咼于明教授作了題為《主要飼用抗生素替代品及其作用機(jī)制》的報(bào)告。會(huì)上，咼教授從純學(xué)術(shù)的角度系統(tǒng)介紹了飼用抗生素替代品的作用機(jī)制，可謂硬貨杠杠。

談禁抗，就是怎么對(duì)付好微生物

      抗生素的應(yīng)用效果主要有兩點(diǎn)：1.抗菌、保健，提高存活率；2.促生長(zhǎng)、增產(chǎn)量、提高飼料轉(zhuǎn)換效率。這些都是與我們經(jīng)濟(jì)效益密切相關(guān)的指標(biāo)，作為飼料添加劑有非常重要的意義。試驗(yàn)研究表明，在無(wú)菌的飼養(yǎng)條件下，抗生素是無(wú)效的。如果沒(méi)有病原菌，我們就不需要抗生素。那么我總結(jié)了一句話：我們談抗生素，就離不開病原菌或微生物，我們談禁抗，就是怎么對(duì)付好微生物。

對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的解析，讓對(duì)付超級(jí)細(xì)菌成為可能

     抗生素的使用最令人擔(dān)憂的就是耐藥性的問(wèn)題，2010年就報(bào)道了耐藥基因的存在。去年，美國(guó)報(bào)道我們的王牌抗菌素——粘菌素的耐藥基因：mcr-1，引起了我們的恐慌。在醫(yī)療上，粘菌素是在其他抗生素都無(wú)效的情況下，才使用的抗生素。如果細(xì)菌對(duì)王牌抗菌素都產(chǎn)生耐藥性的話，我們很多病都沒(méi)法治療了。為什么這個(gè)耐藥基因這么厲害？因?yàn)樗幋a一種蛋白叫磷酸乙醇胺轉(zhuǎn)移酶，這種蛋白降低了粘菌素和脂多糖（存在與革蘭氏隱形細(xì)菌細(xì)胞壁中）親和性從而導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)粘菌素不敏感。澳大利亞的專家對(duì)耐藥基因編碼的蛋白進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，今年二月份就有一篇雜志上有報(bào)道。如果可以改變蛋白結(jié)構(gòu)，這個(gè)酶（即耐藥基因編碼的蛋白）就會(huì)失活，所以結(jié)構(gòu)的解析對(duì)未來(lái)開發(fā)有效的對(duì)抗這種耐藥性基因的藥物意義重大，這就是新一代的超級(jí)抗菌素產(chǎn)生的科學(xué)基礎(chǔ)。

替抗產(chǎn)品作用機(jī)制

      我們努力尋找的抗生素的潛在替代物，可大致分為三大類，一類就是益生菌及其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，二類就是針對(duì)病原菌粘附的阻斷劑或者抑殺物質(zhì)，第三類就是增強(qiáng)宿主免疫功能的物質(zhì)。都跟微生物有關(guān)，下面主要介紹作用機(jī)制。

      首先介紹益生菌競(jìng)爭(zhēng)性排斥病原菌的機(jī)制，主要有三種模式，第一種就是搶地盤，競(jìng)爭(zhēng)宿主腸黏膜結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，在空間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；第二點(diǎn)是競(jìng)爭(zhēng)微生物所需的養(yǎng)分；第三點(diǎn)是微生物產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，如有機(jī)酸、細(xì)菌素、抗菌肽，這些代謝產(chǎn)物會(huì)對(duì)其他的菌產(chǎn)生抑制作用。從益生菌的使用情況來(lái)看，通過(guò)這三種模式都可以構(gòu)建益生菌優(yōu)勢(shì)菌群。我們都知道獅子是吃牛和羊的，但是在非洲廣袤的土地上，有不少獅子被牛踩死了，就是力量的對(duì)比，看誰(shuí)多。比如說(shuō)發(fā)酵乳桿菌，在家禽中最常見的病是壞死性腸炎，如果飼料中添加發(fā)酵乳桿菌，即使它存在壞死性腸炎的罪魁禍?zhǔn)?/span>——產(chǎn)氣莢膜梭菌，它的腸道也是相對(duì)健康的。從微觀上看腸道結(jié)構(gòu)，在壞死性腸炎組飼喂乳酸菌，腸細(xì)胞之間的緊密連接蛋白的表達(dá)量是正常，所以發(fā)酵乳桿菌保證腸道最基本的物理結(jié)構(gòu)。緊密連接蛋白反映了腸道上皮的通透性，通透性太大，一些毒素、有害物質(zhì)會(huì)穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入血液，繼而產(chǎn)生敗血癥等，導(dǎo)致較高的死亡率。用了益生菌后，電阻值增大，通透性減小，屏障功能增強(qiáng)，對(duì)外源有害物質(zhì)的阻斷能力增強(qiáng)了。有研究報(bào)道，腸道微生物對(duì)于溫度是有感知能力的，高溫條件下腸道微生物的變化趨勢(shì)是，有害菌增加，有益菌減少。這種情況我們有必要使用益生菌，減少對(duì)抗生素的依賴，矯正腸道微生物的紊亂。

      第二種機(jī)制就是粘附阻斷排除病原體機(jī)制。在細(xì)菌或者病原菌的纖毛上都存在一個(gè)化學(xué)物質(zhì)，叫凝集素，它由一些糖組成的，是病原菌能夠跟動(dòng)物產(chǎn)生互作的物質(zhì)基礎(chǔ)。我們研究營(yíng)養(yǎng)或者其他的什么也好 ，物質(zhì)基礎(chǔ)就最重要的。通過(guò)研究，病原菌沒(méi)有粘附就不會(huì)產(chǎn)生互作，也不會(huì)致病，如果不讓它粘附，有害微生物即使在腸道中存在那也是安全的。如果存在一個(gè)物質(zhì)，跟凝集素上的糖的結(jié)構(gòu)相同，那么病原微生物就可能跟這個(gè)物質(zhì)結(jié)合，從而剝奪了它動(dòng)物腸黏膜結(jié)合的機(jī)會(huì)，然后就被排出體外了。比如說(shuō)甘露寡糖，它跟抗生素效果相當(dāng)，而且它能夠跟抗生素 聯(lián)用還有加強(qiáng)效應(yīng)。

      第三種是抑殺病原菌的機(jī)制。這個(gè)就比較多了，有酸化劑、植物提取物（揮發(fā)油、生物堿等等），主要機(jī)制就是破壞病菌細(xì)胞膜的通透性，改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致生化代謝異常，或者DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄異常，結(jié)構(gòu)性和功能性物質(zhì)合成受阻，病原菌無(wú)法增殖，甚至死亡。我舉幾個(gè)例子， 比如說(shuō)丁酸及其相關(guān)產(chǎn)品，它的作用就是短鏈脂肪酸供能和酸化劑抑殺病原菌。在加了丁酸后，特別是包被的丁酸后，腸道里沙門氏菌的數(shù)量減少了。我們開發(fā)的最基礎(chǔ)的原則是學(xué)習(xí)大自然，它本來(lái)在什么地方呆著的，我們就要把它送到那個(gè)地方去。這類產(chǎn)品很講究它在哪個(gè)位點(diǎn)發(fā)生作用，因?yàn)槎∷嵩谖改c道里的作用位點(diǎn)在后腸道，所以要把丁酸送到后腸道，才能產(chǎn)生抑菌作用，所以丁酸的產(chǎn)品必須是包被的或者是緩釋的，因?yàn)樗谖咐锘蛘呤改c里會(huì)被很快吸收掉。它除了作為酸化劑抑殺病原微生物以外，它還有一個(gè)很重要的作用，它可以促進(jìn)內(nèi)源防御肽的生成。所以丁酸除了殺菌，還可以增強(qiáng)動(dòng)物本身的防御能力。植物精油種類很多，我就說(shuō)說(shuō)我們實(shí)驗(yàn)室的，比如說(shuō)香芹酚和麝香草酚，在體外試驗(yàn)中已經(jīng)證明，它有廣泛的殺菌作用，即便是產(chǎn)氣莢膜梭菌也能被有效抑制，只是抑菌濃度有差異。

     第四個(gè)方面是增強(qiáng)動(dòng)物免疫功能的機(jī)制，主要是免疫多糖和黃酮類這兩大類，作用機(jī)制比較復(fù)雜，籠統(tǒng)的講就是激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)源防御肽的表達(dá)。15年前，我在美國(guó)做了一個(gè)研究：β-1,3/1,6葡聚糖它能夠促進(jìn)肉雞小腸粘膜的T淋巴亞群：CD4、CD8的發(fā)育分化，這是對(duì)粘膜免疫非常重要的一個(gè)指標(biāo)，對(duì)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞的活性有很強(qiáng)的激活作用。但免疫功能上調(diào)得太多，要消耗養(yǎng)分，會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)性能的下降，產(chǎn)蛋率、產(chǎn)奶率下降，這就是氧消耗太多。所以，激活免疫系統(tǒng)不能太強(qiáng)，適度的把握非常關(guān)鍵。

      第五點(diǎn)是架構(gòu)腸道機(jī)械屏障。它不屬于抗生素替代物，但是是抗生素增效劑。腸道細(xì)胞有雙向滲透的作用，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以穿透，有害物質(zhì)必須隔在外面，這都是靠機(jī)體主動(dòng)調(diào)節(jié)，靠一些蛋白來(lái)控制。這個(gè)蛋白叫緊密連接蛋白，這個(gè)蛋白表達(dá)量多少，會(huì)影響通透性的強(qiáng)弱，通透性太大，這種屏障功能就沒(méi)有了，所以病原菌就會(huì)穿透，導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生疾病。我們?cè)谟靡恍┛股靥娲锏臅r(shí)候，需要和微量元素、功能性氨基酸、營(yíng)養(yǎng)性益生元、益生菌代謝產(chǎn)物、酶制劑等配套使用。因?yàn)樗鼈兛梢詮?qiáng)化這個(gè)機(jī)械屏障。比如說(shuō)鋅元素，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致炎性因子容易表達(dá)，基因容易啟動(dòng)。炎性因子表達(dá)后會(huì)抑制緊密連接蛋白的表達(dá)量。在我們的試驗(yàn)研究中，從種雞開始使用鋅，它的作用可以一直延續(xù)到下一代，而且有機(jī)鋅的效果要比無(wú)機(jī)鋅的效果好。還比如說(shuō)有一種緊密連接蛋白就會(huì)隨著鋅的添加而表達(dá)量上升，內(nèi)毒素的表達(dá)量與緊密連接蛋白呈負(fù)相關(guān)。還有精氨酸的免疫調(diào)節(jié)作用大家可能聽說(shuō)過(guò)，它是一氧化氮的前體物，在免疫系統(tǒng)中充當(dāng)非常重要的作用。另外還有谷氨酰胺，通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路調(diào)節(jié)腸道機(jī)械屏障。酶制劑是西方科學(xué)家認(rèn)為是替代抗生素比較理想的物質(zhì)，使用條件是飼養(yǎng)環(huán)境是相對(duì)清潔的。最基本的功能：一、釋放養(yǎng)分，供動(dòng)物利用，提高飼料轉(zhuǎn)化效率；二、減少細(xì)菌或者病原菌能夠利用到的養(yǎng)分，特別是產(chǎn)氣莢膜梭菌，有些氨基酸它自己不能合成，必須依靠腸道食物供給，如果食品中氨基酸含量少，這個(gè)病原菌就不能增殖。我們用了酶制劑后，更多的養(yǎng)分給動(dòng)物吸收了。三、酶制劑可以釋放一些益生元，供內(nèi)源有益菌的利用，比如說(shuō)寡糖。四、有一些酶制劑可以轉(zhuǎn)化一些有機(jī)酸或者其他殺菌的物質(zhì)，比如說(shuō)葡萄糖氧化酶，它就可以轉(zhuǎn)化生成葡萄糖醛酸和雙氧水，都具有殺菌功能。

      沒(méi)有一種飼料添加劑能夠替代抗生素，綜合營(yíng)養(yǎng)技術(shù)措施可以改善腸道健康，空氣、飼料、飲水、環(huán)境清潔是無(wú)抗養(yǎng)殖的關(guān)鍵。